市场对细胞毒素类药物等其他高效化合物的需求近年来持续增长，再加上因竞争加剧、成本高企等因素引致原料药生产利润日益摊薄，众多委托生产商纷纷投产仍处于厚利阶段的高效原料药。 　　趋势显示:越来越多的药物含有高效活性成分，为此，原料药委托生产商们正在通过扩大高效原料药（HPAIs）的生产能力，对这一市场需求及时作出了反应。 　　通常而言，高效原料药是根据原料药的内在毒性特征、药理效力以及其职业接触限值（OELs）的标准来区分的。从职业健康的角度来看，平均8小时内每立方米空气中含有的OELs浓度≤10微克的原料药就可被认为是高效原料药。以这些标准来衡量，目前市场上大约有28%的药物含有高效活性成分。 　　高效原料药的生产一般可以根据OELs的四个等级进行划分（见表）。其中Ⅰ级为效力较低的化合物，要求采用常规的药品生产质量管理规范（GMP）组织生产，Ⅳ级原料药需要在高度封闭的环境中进行生产。 　　扩产进行时 　　在美国，今年以来，不少公司纷纷加大了在高效原料药领域的扩产力度。 　　在最近完成高效原料药扩产工作的几家合同生产商（CMOs）中，位于美国密苏里州圣路易斯市的Sigma-Aldrich公司下属的定制生产企业SAFC公司就是其中一家。今年年初，SAFC公司对其设在威斯康星州麦迪逊市的高效原料药工厂实施了一项投资额为1200万美元的扩产项目，该扩张项目新增了分析实验室、氢化工作间、cGMP干燥间，扩大了研发实验室，增加了仓储设施；扩建的38000平方英尺厂房，几乎比SAFC公司目前设在麦迪逊市的23500平方英尺的厂房翻了一番。 　　SAFC公司之所以进行扩产，是因为市场对HPAIs（包括Ⅲ级和Ⅳ级化合物）的定制生产服务的需求在日益增加。这家麦迪逊工厂充分利用SAFC公司在维生素D类似物化学领域里所具有的丰富经验，为规模化生产难以合成的维生素D类似物——paricalcitol提供了条件。paricalcitol是雅培公司生产的一种合成性维生素D类似物Zemplar中的活性成分。 　　位于俄亥俄州克里夫兰市的菲柔（Ferro）公司下属的Ferro Pfanstiehl公司最近也刚刚完成了高效原料药生产设施的扩产项目。今年8月份，公司在伊利诺依州Waukegan市建设了一座符合ICH Q7A标准的封闭厂房，用于小批量生产高效原料药，其中包括处于早期开发阶段的小分子新化学实体（NCEs）。　 　　菲柔公司有机化学品集团副总裁Peter Thomas解释说，新建的2000平方英尺厂房可以提供1~5公斤的产量，从而与Ferro Pfanstiehl公司目前的高效原料药封闭工厂所提供的3~50公斤的产品批量互为补充。 　　据悉，该扩建项目是支撑Ferro Pfanstiehl公司HPAI业务发展战略的第一步。为了实施这一发展战略，Ferro Pfanstiehl公司制定了一个分阶段实施的投资计划。最近，公司还刚刚完成了超临界液体粒径工艺试生产厂的建设。 　　在Ferro Pfanstiehl公司的HPAI计划中，一个关键的项目是全面开发和商业化生产高效原料药decitabine。decitabine是Ferro Pfanstiehl公司第一个得到客户支持并获得FDA批准的高效新化学实体，是MGI制药公司生产的一种罕见病用药物Dacogen的原料药，Dacogen于2006年5月获得FDA的批准，用来治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。目前，Ferro Pfanstiehl公司正在为MGI制药公司生产decitabine，与此同时，它也在向MGI提供临床试验用材料，以支持其临床试验计划——寻找Dacogen可能具有的其他适应症。 　　decitabine项目对Ferro Pfanstiehl公司来说具有重要意义，因为MGI制药公司正在积极扩大该药的商业潜力。最近，MGI制药公司与强生公司旗下的Jannsen-Cilag GmbH公司签订了许可经营协议，从而使得Jannsen-Cilag GmbH公司独家拥有在北美以外地区临床开发和商业化生产Dacogen的权利。2006年8月，欧洲药监部门批准该药作为治疗急性骨髓性白血病的罕见病用药。一旦Dacogen的市场打开，decitabine的生产也将随之放量。 　　美国EaglePicher Pharmaceutical Services公司（EPPS）也在扩建其高效原料药工厂。2005年，公司新增了商业化生产高效原料药的封闭设施。高封闭工厂被设计采用隔离技术，对高效原料药进行合成，化合物分离以及干燥处理。其它设计特点包括清洁系统，计算机验证控制和独立空气处理系统。 　　EPPS公司的重要项目包括生产用作抗癌制剂的几种原料药，比如喜树碱、紫杉醇、阿霉素和柔红霉素，另外还包括纳米颗粒和细胞毒素制剂（与抗体结合，用于高效原料药的靶向输送）的品种生产。 　　而作为原料药生产后起之秀的印度制药公司，也已经将商业触角伸出国门，对高利润的高效原料药扩产也方兴未艾。如，印度的NPIL制药公司在2005年通过收购定制生产企业Avecia制药公司而获得了其位于苏格兰Grangemouth市的高效原料药生产设施。该厂可以委托生产细胞毒素类和前列腺素类产品，并进行临床前和临床开发。这个扩建项目投资大约50万美元对隔离生产设施进行更新，硬件上的投入将使该工厂到2006年底具备更大的生产符合cGMP标准的临床试验材料的能力。 　　新竞争者推动生产能力 　　来自印度的竞争压力同样在高效原料药领域蔓延。 　　多年来，印度帝斯曼制药及化学公司在定制合成业务领域一直非常活跃。目前，公司正在建造委托生产高效原料药的设施。今年5月时，印度帝斯曼公司以7450万美元的价格收购了美国首诺（Solutia）公司的制药服务部门、位于瑞士的委托生产企业CarboGen AMCIS公司，该公司在瑞士几处均设有工厂。通过这次收购，印度帝斯曼公司因此具备了高封闭生产设施的能力。 　　同时，印度另外一家企业Hikal公司也在建设高效原料药生产设施。2005年，它在印度Jigani市新建了一家小批量高效原料药生产厂，生产符合cGMP标准的类胆醇和其他高效分子化合物。 　　印度的原料药生产正以高速、低成本以及研发、生产实力臻进的发展势头震撼着全球原料药生产格局。其在更高层次的高效原料药生产领域的拓展，对我国原料药工业结构升级将具有意义深远的启示。（来源：医药经济报）